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--低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factors, HIFs），如HIF-2，允許體內(nèi)的細(xì)胞適應(yīng)低氧環(huán)境。HIFs激活促進(jìn)血管發(fā)育、促進(jìn)氧氣運(yùn)輸和促進(jìn)營養(yǎng)物高效利用的程序。
1997年，美國德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Steven McKnight博士和David Russell博士領(lǐng)導(dǎo)的一個研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)和描述了EPAS1基因編碼的蛋白HIF-2α，其中HIF-2α是HIF-2的主要組分。在之后的10年內(nèi)，德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Richard Bruick博士實(shí)驗(yàn)室和Kevin Gardner博士實(shí)驗(yàn)室解析出HIF-2α的結(jié)構(gòu)。
利用德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心哈羅德-西蒙斯綜合癌癥中心（Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center）的高通量篩選技術(shù)，科學(xué)家們已測試了20萬多種化學(xué)物以便觀察哪些化學(xué)物能夠干擾HIF-2的活性，并鑒定出幾種潛在的化合物。
2014年，首個HIF-2抑制劑，即一種被稱作PT2385的口服藥物，在患有晚期或者說轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌（renal clear cell carcinoma）的病人體內(nèi)開展臨床試驗(yàn)。
在2016年9月初發(fā)表在Nature期刊的一項(xiàng)臨床前試驗(yàn)（Nature, doi:10.1038/nature19796）中，Gardner等人證實(shí)在接種來自20多名患者的腎瘤的小鼠體內(nèi)開展臨床前試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HIF-2抑制劑PT2399抑制一半小鼠體內(nèi)的癌癥生長，而且HIF-2抑制劑PT2399要比用于腎癌治療的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物舒尼替尼（sunitinib）更加有效和耐受性更好。
這種最為希望的HIF-2抑制劑PT2399已被許可給Peloton治療公司（Peloton Therapeutics Inc.）。
盡管HIF-2抑制劑PT2399已開始開展臨床轉(zhuǎn)化研究，但是對HIF-2如何發(fā)揮作用仍然存在基礎(chǔ)的問題。
在一項(xiàng)最新的研究中，Gardner繼續(xù)針對HIF-2的HIF-2a組分開展研究。這項(xiàng)研究的關(guān)鍵部分是HIF-2a的藥物結(jié)合槽打破了很多控制蛋白通常如何折疊和發(fā)揮功能的傳統(tǒng)規(guī)則。理解這種結(jié)合槽在不存在化合物的情形下如何保持開放狀態(tài)和它如何對人工配體和天然配體作出反應(yīng)給蛋白如何針對它們的環(huán)境發(fā)生的變化作出反應(yīng)提供新的認(rèn)識。相關(guān)研究結(jié)果將于2016年9月22日在線發(fā)表在Structure期刊上。
為此，Gardner團(tuán)隊與蛋白設(shè)計領(lǐng)域的專家們合作重新填充HIF-2a的內(nèi)部：改造它的結(jié)合位點(diǎn)，從而有效地利用蛋白基團(tuán)而不是藥物來填充這種結(jié)合槽。這些周圍的蛋白容納著這些修飾，從而對結(jié)構(gòu)和動力學(xué)行為產(chǎn)生一系列影響。
Gardner說，“這項(xiàng)研究讓我們針對這種類型的配體結(jié)合槽的蛋白折疊基本規(guī)則提供新的見解，給我們提供線索來設(shè)計新類型的基于蛋白的檢測器，這些檢測器對細(xì)胞信號作出反應(yīng)，并且控制我們選擇的信號輸出值?！?/span>