隨著對(duì)癌癥研究的深入，其治療手段越發(fā)豐富，生物大分子（特異性蛋白、核酸）的使用便是近年來(lái)表現(xiàn)突出的一種方法。但是這些分子用于臨床試驗(yàn)的最大困難在于，怎樣讓“藥物”到達(dá)癌細(xì)胞內(nèi)。

一方面是選擇性問(wèn)題。對(duì)癌細(xì)胞的選擇性，可以依靠酶響應(yīng)的膠束運(yùn)載，因?yàn)榘┘?xì)胞會(huì)過(guò)量表達(dá)一些蛋白酶，它們可以水解載藥分子中的化學(xué)鍵，產(chǎn)生選擇性釋藥。但是癌組織有一個(gè)更為突出的特點(diǎn)——pH（6.2-6.9）偏低呈酸性，相比之下正常組織pH為7.2-7.4。雖然這樣的差別很小，但是借助于特異的化學(xué)鍵仍能做到區(qū)分，比如烷基取代的單酰胺馬來(lái)酸，它的酰胺鍵可以在pH稍低時(shí)斷裂，并且可通過(guò)調(diào)節(jié)取代烷基改變pH敏感程度，進(jìn)而設(shè)計(jì)pH響應(yīng)的分子。

另一方面，大分子在體內(nèi)易受到免疫系統(tǒng)的清除，并且癌細(xì)胞對(duì)大分子的吸收也難度更高。借助于PEG等惰性組分的保護(hù)，可以讓膠束穩(wěn)定化，進(jìn)而延長(zhǎng)藥物的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間。同時(shí)，正電性膠束可以促進(jìn)核酸的跨膜運(yùn)輸，這也是得到深入研究的方法。

于是，綜合以上提到的三個(gè)組分，來(lái)自中科大的王軍課題組設(shè)計(jì)了如下的三嵌段高分子，它可以形成載藥膠束。

分子中的PEG鏈段作為生物穩(wěn)定的親水端，保證膠束在體內(nèi)被緩慢降解。而酸敏感的linker，pH 7.4時(shí)半衰期在24 h以上，pH 6.5時(shí)，則在6 h內(nèi)降解超過(guò)60%。當(dāng)酰胺鍵斷裂，膠束轉(zhuǎn)化為精氨酸鏈段暴露在外的正電膠束，可以促進(jìn)siRNA的胞吞過(guò)程。

而這一載體的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也表現(xiàn)良好。由于該膠束在低pH發(fā)生較快的水解，因此在內(nèi)循環(huán)中逐漸于癌組織附近富集，產(chǎn)生脫PEG鏈段的正電膠束，在攜帶了siRNA后，可以表現(xiàn)出顯著的基因沉默效果，并且可以在小鼠中抑制肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)。

原文檢索：Tumor Acidity-Sensitive Polymeric Vector for Active Targeted siRNA Delivery