在過去的幾年里，不斷有名人因?yàn)橐认侔┤ナ溃蠹覍?duì)胰腺癌的認(rèn)識(shí)也越來越多。作為“癌癥之王”，胰腺癌死亡率極高，主要是因?yàn)橐认俚奈恢秒[蔽，早期也沒有明顯或是特異性的癥狀，所以往往不容易被發(fā)現(xiàn)，等到中晚期發(fā)現(xiàn)時(shí)，癌細(xì)胞就已經(jīng)擴(kuò)散到無法控制了。
在所有類型的胰腺癌中，胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是最為常見的，占 85-90%[1]，而患者總體的 5 年生存率僅有 7%[2]，這一數(shù)字在近 20 年來都沒有改善 [3]！手術(shù)切除加上術(shù)后化療是目前臨床上最常用的治療方法，可以明顯延長生存期，這類患者 5 年生存率能夠達(dá)到 27.1%[4]，但手術(shù)切除通常只能在癌癥早期（I、II 期）進(jìn)行，一旦出現(xiàn)了遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，那么手術(shù)切除可能就失去了意義。
PDAC 患者組織切片染色
所以大家應(yīng)該也明白了，早期胰腺癌的診斷對(duì)于患者來說是多么的重要。恰好，上周的《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上刊登了賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的 Kenneth Zaret 教授（研究通訊作者）和梅奧診所的 Gloria Petersen 博士的研究成果，他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的與 PDAC 有關(guān)的標(biāo)志物蛋白，與過去已知的一個(gè)標(biāo)志物蛋白結(jié)合使用，檢測(cè)的特異性高達(dá) 98%，靈敏度也能達(dá)到 87%[5]！幫助醫(yī)生區(qū)分健康人和 PDAC 的早、晚期階段。
Kenneth Zaret 教授
他們是如何做到的呢？首先，研究人員從晚期 PDAC 患者體內(nèi)獲得了他們的癌細(xì)胞，通過重編程讓細(xì)胞回到干細(xì)胞狀態(tài)，這樣，研究人員就可以觀察癌癥干細(xì)胞是如何進(jìn)入 PDAC 早期，再逐漸發(fā)展到晚期的。這種體外模型也是 Zaret 教授在 2013 年建立出來的 [6]，并且，這也是第一個(gè)胰腺癌的人體細(xì)胞體外模型。
利用這個(gè)模型，研究人員發(fā)現(xiàn)了 107 個(gè)異常增加的蛋白，其中 53 個(gè)在健康人中的表達(dá)量非常小，通過逐一的實(shí)驗(yàn)，研究人員鎖定了 3 個(gè)可能推動(dòng) PDAC 發(fā)展的蛋白——基質(zhì)金屬蛋白酶 2（MMP2）、MMP10 和血漿凝血酶敏感蛋白 2（THBS2）。接下來，研究人員檢測(cè)了 20 名志愿者（10 名 PDAC 患者，10 名健康人）血液中這三種蛋白的含量，想知道它們?cè)谌梭w內(nèi)血液內(nèi)的存在情況，是否可以作為判斷 PDAC 分期的證據(jù)。
然而這三名“候選人”中只有 THBS2 脫穎而出。通過受試者工作特征模型（receiver operating characteristic，ROC，在此類研究中，ROC 可以用來評(píng)估診斷方法對(duì)疾病的識(shí)別能力，計(jì)算出該方法的敏感性和特異性等，或是計(jì)算該模型中的 AUC 值，越接近 1 說明診斷方法越有效）的評(píng)估，MMP2 不能準(zhǔn)確區(qū)分癌癥患者和健康人，而 MMP10 在所有志愿者的血液中都沒有被檢測(cè)到。
三個(gè)蛋白對(duì)健康人和 PDAC 患者的區(qū)分的 AUC 值，AUC 的計(jì)算為 ROC 曲線下的面積，范圍在 0.5- 1 之間，0.5～0.7 時(shí)表示準(zhǔn)確性較低，0.7～0.9 時(shí)準(zhǔn)確性一般，0.9 以上表示準(zhǔn)確性較高，AUC=0.5 時(shí)，說明診斷方法完全不起作用，無診斷價(jià)值，＜0.5 不符合實(shí)際情況，極少出現(xiàn)
在確定了 THBS2 有可能成為新的 PDAC 標(biāo)志物后，研究人員隨即在兩組患者中進(jìn)行了驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。在第一組（phase 2a）的 189 名患者中，研究人員將 THBS2 與傳統(tǒng)使用的標(biāo)志物 CA19- 9 做了對(duì)比，他們發(fā)現(xiàn)，在不分期的 PDAC 和早期 PDAC 的診斷中，THBS2 的 AUC 值分別為 0.842 和 0.832，而 CA19- 9 為 0.846 和 0.845，這樣來看，似乎 CA19- 9 還略勝一籌？
但是這枚“老牌腫瘤標(biāo)志物”是由有不小的局限性的，首先，它并非在胰腺癌中特異存在，在結(jié)直腸癌、食道癌和肝癌等中也會(huì)異常增加。其次，在非癌變的胰腺炎和膽管炎中，CA19- 9 同樣增加，因此，可能會(huì)出現(xiàn)不少假陽性情況。過去的研究顯示，CA19- 9 敏感度在 69% 以上, 特異性為 78%，美國臨床腫瘤協(xié)會(huì)曾提出，不建議將 CA19- 9 作為單獨(dú)的胰腺癌鑒別指標(biāo) [7]。
CA19- 9 檢測(cè)試劑盒，使用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）
既然單獨(dú)的不可以，那么如果將這兩個(gè)效果都不錯(cuò)的蛋白結(jié)合使用呢？不得不說，這個(gè)想法可真的幫了大忙了，因?yàn)榫C合兩種蛋白檢測(cè)后，PDAC 和早期 PDAC 診斷的 AUC 值分別達(dá)到了 0.956 和 0.946！
這樣來看，CA19- 9 和 THBS2 聯(lián)合使用似乎是最好的選擇，于是第二組驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)（phase 2b）開始了。這組試驗(yàn)增加了樣本數(shù)量，共包括 539 名患者，在這一組中，CA19- 9 和 THBS2 聯(lián)合使用的 AUC 值與第一組相似，也達(dá)到了 0.97 和 0.96。這個(gè)檢測(cè)方法的敏感度達(dá)到 87%，特異性超過了 98%！無論是早期還是中晚期，新方法檢測(cè)的 AUC 值都超過了 0.95。
兩組驗(yàn)證試驗(yàn)中，CA19-9、THBS2 以及 CA19- 9 聯(lián)合 THBS2 區(qū)分不同階段 PDAC 的 AUC 值對(duì)比
而且，研究人員經(jīng)過比對(duì)健康人和不同階段 PDAC 患者血液中的 THBS2 的水平，初步給出建議，判定 PDAC 的臨界值為 42 ng/ml。
我們前面提到過了 CA19- 9 的一大問題就是在 PDAC 和非癌變的胰腺炎等疾病中也會(huì)異常升高，大大影響了它作為標(biāo)志物的準(zhǔn)確度。于是，研究人員再次進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，他們希望 THBS2 和 CA19- 9 聯(lián)合使用不會(huì)重蹈 CA19- 9 的覆轍。
事實(shí)表明，THBS2 和 CA19- 9 聯(lián)合確實(shí)提高了區(qū)分兩種疾病的準(zhǔn)確度，2a 組和 2b 組的 AUC 值分別從 0.774 和 0.816（CA19- 9 單獨(dú)使用）提高到了 0.842 和 0.867。
不同方法區(qū)分 PDAC 和胰腺炎的 ROC 曲線，縱坐標(biāo)為敏感度，橫坐標(biāo)為（1- 特異性），ROC 曲線越接近左上角，準(zhǔn)確性越高，假陽性和假陰性的數(shù)量越少，曲線下面積為 AUC 值，均可判斷出藍(lán)色虛線代表的 THBS2 和 CA19- 9 聯(lián)合使用是準(zhǔn)確性最高的
Zaret 教授表示，THBS2 的檢測(cè)并不復(fù)雜，現(xiàn)有的技術(shù)完全能夠解決，在他們的實(shí)驗(yàn)中，CA19- 9 和 THBS2 聯(lián)合使用高度準(zhǔn)確地識(shí)別出了 PDAC 的不同階段，而且比現(xiàn)有的包括 CA19- 9 在內(nèi)的檢測(cè)方法更好。接下來，他們將繼續(xù)擴(kuò)大實(shí)驗(yàn)樣本量，并且廣泛招募未經(jīng)他們?cè)\斷的胰腺癌患者，進(jìn)一步驗(yàn)證和完善這個(gè)檢測(cè)方法，希望能夠早日進(jìn)入真正的臨床使用
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