非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）常見的腫瘤驅(qū)動基因包括EGFR、KRAS、ALK、BRAF和ROS1，這些基因改變所涉及的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在NSCLC中相對獨立。過去10年間，小分子抑制劑靶向治療已經(jīng)顯現(xiàn)出良好的臨床療效，改變了晚期NSCLC的治療模式。

非小細(xì)胞肺癌的分子亞型重點一直是尋找并應(yīng)對新的腫瘤驅(qū)動基因。RET（Rearranged During Transfection）原癌基因最初是在1985年通過NIH3T3細(xì)胞與人類淋巴瘤DNA的轉(zhuǎn)染所證實。2011年，研究者在一例年輕的非吸煙男性肺腺癌患者中首次發(fā)現(xiàn)該基因。

RET參與細(xì)胞增殖、神經(jīng)傳導(dǎo)、細(xì)胞遷移和細(xì)胞分化，通過配體/復(fù)合受體/RET多蛋白復(fù)合物的信號，激活各種下游途徑。

目前非小細(xì)胞肺癌中報道的RET融合基因包括CCDC6-RET、TRIM33-RET、NCOA4-RET這四種，而KIF5B-RET是最常見的RET融合基因。KIF5B-RET是KIF5B（kinesin family member 5B）基因和RET基因的染色體倒置（p11;q11）形成的一種融合基因。RET重排在非小細(xì)胞肺癌驅(qū)動基因突變中占約1%，多見于非吸煙的年輕人，病理類型多為腺癌。

凡德他尼（Vandetanib）是一種小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，屬于合成的苯胺喹唑啉化合物，為小分子VEGFR-2、EGFR、RET、BRK酪氨酸激酶多靶點抑制劑，也可選擇性抑制其他酪氨酸激酶。

近期，Annals of Oncology雜志發(fā)表了一項概念驗證研究，檢驗了多激酶抑制劑凡德他尼在RET重排NSCLC患者中的療效。

該研究是開放標(biāo)簽的多中心Ⅱ期臨床試驗，入組患者為存在RET重排的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性NSCLC，對含鉑雙藥化療耐藥，PS 0-2。自2013年7月至2015年10月，研究納入18例患者，給予患者凡德他尼300mg/d治療。

主要終點是客觀緩解率（ORR）。

患者年齡范圍從35歲到71歲，大多數(shù)（72%）都受過至少兩種以上化療。

對于可評估的17例患者，3例達(dá)到部分緩解（ORR=18%），8例疾病穩(wěn)定（疾病控制率=65%）。其中疾病緩解或穩(wěn)定持續(xù)時間＞6個月的有8例。

中位隨訪14個月，凡德他尼治療的無進展生存期為4.5個月，總生存期為11.6個月。

安全性方面，凡德他尼的表現(xiàn)與先前的研究近似，最常見的治療相關(guān)不良事件是高血壓和皮疹，輕微但較為普遍（＞70%的患者中出現(xiàn)）。3級毒性事件包括高血壓（3）、QT間期延長（2）、轉(zhuǎn)氨酶升高（1），4例患者在治療中減量。未出現(xiàn)4-5級不良事件。

在該研究中，凡德他尼對于重度治療過的RET重排型NSCLC患者療效一般。ORR僅為18%，中位PFS只有4.5個月，這樣的結(jié)果與EGFR TKI（ORR=50-73%，PFS=7）和ALK抑制劑（ORR=65%，PFS=7.7）相稍顯寒酸。

凡德他尼在RET重排型NSCLC中效果差強人意的原因還不得而知，一種可能的解釋是該藥涉及的通路太多，根本算不上RET抑制劑的首選。要想進一步了解RET抑制劑是否對RET重排NSCLC有幫助作用，可能需要更加特異性的靶向藥物。

現(xiàn)在有幾項關(guān)于RET抑制劑治療NSCLC的研究正在進行中，或許將這些研究整合到一起能夠提供更多有價值的信息。另外，未來的研究還要對RET重排這種基因改變形式的生物學(xué)意義有更深的了解，同時開發(fā)RET特異性靶向新藥。