前不久，德國 Max Delbrück 分子醫(yī)學中心的 Thomas Blankenstein 教授團隊在頂級期刊《自然》上發(fā)表的一篇重要研究論文，給我們解開了這一謎團［6］。

Thomas Blankenstein 教授

Blankenstein 教授發(fā)現(xiàn)，γ干擾素可以作用于腫瘤里血管內(nèi)皮細胞，促進腫瘤血管收縮，切斷腫瘤能量供應，血液流動暫停，從而導致腫瘤消褪［6］。以前的研究都是集中在干擾素可以抑制腫瘤早期的血管形成，而這篇文章則是首次在動物體內(nèi)證明了γ干擾素可以促進腫瘤血管收縮進而引發(fā)腫瘤消褪！

難怪腫瘤要打掉 T 細胞里的γ干擾素，原來它可以摧毀腫瘤內(nèi)最重要的「基礎設施」。

Blankenstein 教授和論文的第一作者 Thomas Kammertoens 博士表示，「我們想要了解 T 淋巴細胞是如何抑制腫瘤的。而γ干擾素是 T 細胞武器庫中最重要的一種武器。我們知道γ干擾素通過腫瘤微環(huán)境來攻擊癌細胞，我們現(xiàn)在想知道哪些細胞響應了γ干擾素這一信號?！?/p>

由于在成熟的腫瘤內(nèi) T 細胞不能再分泌γ干擾素，研究人員想要研究干擾素對實體瘤的影響就要另想辦法。于是他們設計了一種特殊的小鼠模型，這種小鼠體內(nèi)的一種細胞被改造，在一種特殊物質(zhì)的刺激下，可以產(chǎn)生γ干擾素。這樣一來問題就解決了。

接下來，研究人員讓這些小鼠只在巨噬細胞中能接受γ干擾素信號。然而他們發(fā)現(xiàn)，單單激活巨噬細胞中的γ干擾素通路并不能使腫瘤消褪。這說明了巨噬細胞不是γ干擾素消除腫瘤的唯一要素。

同樣的道理，只在小鼠的纖維母細胞或者淋巴細胞激活γ干擾素通路也都不能使腫瘤消褪，這說明了纖維母細胞和淋巴細胞也都不是γ干擾素消除腫瘤的唯一要素。

這可讓研究人員陷入了困境，究竟什么細胞才是最重要的呢？他們意外地發(fā)現(xiàn)，腫瘤中的血管都消失了！ 這讓他們思考，會不會γ干擾素對組成血管的血管內(nèi)皮細胞有作用呢？

當他們只讓小鼠的血管內(nèi)皮細胞接受γ干擾素信號，從而激活γ干擾素通路，他們驚奇的發(fā)現(xiàn)，小鼠的腫瘤顯著的變小了！這說明只有打通了血管內(nèi)皮細胞的任督二脈（γ干擾素信號通路），才能夠使腫瘤消褪。這也證明了血管內(nèi)皮細胞是γ干擾素消除腫瘤的必要因素：γ干擾素能夠引發(fā)腫瘤中的血管收縮，切斷對腫瘤的血液供應，從而使腫瘤缺乏營養(yǎng)而餓死。

那么γ干擾素是如何作用于血管內(nèi)皮細胞從而使腫瘤消褪的呢？研究團隊使用了活體顯微成像技術對腫瘤區(qū)域進行成像。這是一種活體成像技術，即小鼠還沒死亡之前對小鼠身上的腫瘤連續(xù)幾天的進行成像。他們發(fā)現(xiàn)在給小鼠中誘發(fā)γ干擾素合成 24 小時之后，腫瘤中血管開始收縮，小血管開始消失，大血管開始變細。48 小時之后，血管進一步收縮，并于 96 小時之后完全探測不到。

將熒光標記的血紅細胞注射到小鼠血管中，他們發(fā)現(xiàn)，血液流速也隨著血管的收縮逐漸的減慢。而γ干擾素引發(fā)的這種血管收縮作用只是針對腫瘤，對小鼠腎臟和脾臟等正常器官中的血管和血液流速并沒有影響。這種γ干擾素作用于血管內(nèi)皮細胞并使血管收縮類似于貧血癥中非出血性的組織壞死。

上：受到γ干擾素刺激后，腫瘤內(nèi)血管隨著時間推移消退

下：受到γ干擾素刺激后，腫瘤內(nèi)血流逐漸消失

Blankenstein 教授表示，「γ干擾素可以切斷腫瘤的血液供應并使腫瘤長期得到控制。也許相比于直接殺傷癌細胞，摧毀腫瘤的『基礎建設』要來的更有效！這個研究為科學家們提供了改善 T 細胞免疫療法治療實體瘤的新思路。」

抗血管生成一直是腫瘤療法的一個重要思路，科學家們希望通過抑制腫瘤的血管生成，進而切斷癌細胞的能量供應，最后達到餓死腫瘤的效果。目前國內(nèi)用于治療晚期非小細胞肺癌的恩度，就是這么一種抗腫瘤血管靶向藥物。

然而單一的抗腫瘤血管靶向藥物療效并不是很亮眼，主要原因有幾個：一個是不同的腫瘤促進血管生成的方式是不一樣的，一個單一靶向的抗血管藥物并不能對所有的腫瘤有效。另外一個原因就是，即使對某一些腫瘤有效，癌細胞并不會馬上快速的被殺死，存活下來的癌細胞很大幾率的通過突變產(chǎn)生了耐藥性。因此，抗血管生成藥物往往要跟化療聯(lián)合，才能更有效的抑制腫瘤。即便如此，化療產(chǎn)生的副作用也是不言自明?？茖W家們需要一個新的抑制腫瘤血管生成的思路。

目前γ干擾素還未被 FDA 批準成為抗癌藥物，一旦獲批，將是對付腫瘤的一大利器。然而目前的臨床研究是基于γ干擾素對癌細胞的直接殺傷，我們通過今天介紹的這個研究所了解到的這個機制，γ干擾素或者腫瘤壞死因子來破壞腫瘤的血管網(wǎng)絡來抑制腫瘤，將更具威力更有前景。

何以見得呢？

首先，在因為了解到這個機制后，理論上所有的腫瘤都可以使用γ干擾素治療，因為不管癌細胞如何突變，任何腫瘤都需要血管網(wǎng)絡來供給營養(yǎng)，而血管由內(nèi)皮細胞組成，γ干擾素就可以對任一種腫瘤進行殺傷。此謂之為廣譜性。而這種想法，在這篇研究出現(xiàn)之前是無法想象的，一個藥可以用于所有的腫瘤！

其次，使用γ干擾素治療腫瘤，不會對正常細胞造成損傷，而是特異地到達腫瘤微環(huán)境中并摧毀其中的血管網(wǎng)絡。而不是像化療藥物那樣，「殺敵一千，自損八百」。此謂之為特異性。這一種既廣譜又特異的治療方案，如果在臨床中得到證實，那將是一個劃時代的治療方案！將造福無數(shù)癌癥患者！