2015年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)在當(dāng)?shù)氐娜鸬浠始铱茖W(xué)學(xué)院揭曉，托馬斯·林道爾、保羅·莫德里奇以及阿奇茲·?？☉{借“DNA修復(fù)的細(xì)胞機(jī)制研究”榮獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。 在諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的頒獎(jiǎng)詞中，這樣評(píng)價(jià)此項(xiàng)研究成果“三人在分子領(lǐng)域繪制出了細(xì)胞如何完成DNA修復(fù)及保護(hù)遺傳信息，在人類(lèi)了解活細(xì)胞功能、從分子層面解釋遺傳性疾病成因以及癌癥發(fā)生發(fā)展和人體衰老的機(jī)制方面作出了“決定性貢獻(xiàn)”，研究成果在未來(lái)甚至可以為癌癥治療發(fā)展提供很大幫助?！?/span>

究竟DNA修復(fù)系統(tǒng)與人體健康有著怎樣的關(guān)系呢？

DNA為何物？

DNA是人體內(nèi)的遺傳物質(zhì)，被稱(chēng)為“底層代碼”，它本身是一種名為脫氧核糖核酸的化學(xué)分子，可以組成遺傳指令、引導(dǎo)生物發(fā)育和生命機(jī)能運(yùn)作，通常我們稱(chēng)之為“基因”。據(jù)了解，如果將一個(gè)細(xì)胞中的DNA分子鏈抽取出來(lái)并拉直的話(huà)，它的長(zhǎng)度將超過(guò)2米，若將人體內(nèi)的數(shù)十億細(xì)胞中的DNA加起來(lái)的話(huà)，長(zhǎng)度可以往返地球和太陽(yáng)之間250次。

但是，DNA并不像人們想象中的那樣穩(wěn)定，也不是處于“真空”中，而是在紫外線(xiàn)、自由基以及外部條件的影響下會(huì)發(fā)生損傷。

其實(shí)，表面上看起來(lái)，人類(lèi)處于一個(gè)看似安全的環(huán)境中，然而，每天我們?nèi)梭w中的DNA都受到來(lái)自外界的重重殺機(jī)：化學(xué)反應(yīng)、宇宙射線(xiàn)、溫度變化、紫外線(xiàn)、放射性輻射、環(huán)境污染……這些因素都會(huì)對(duì)DNA分子造成嚴(yán)重的破壞。除了外界的傷害，還有一些內(nèi)部程序的錯(cuò)誤。當(dāng)人體中的細(xì)胞增殖時(shí)，細(xì)胞中的DNA也需要增加一倍，然后再均分，這個(gè)過(guò)程通常我們稱(chēng)之為“DNA復(fù)制”，然而，這一過(guò)程會(huì)因其復(fù)制次數(shù)的增多，而增加DNA出錯(cuò)的幾率，隨著各種缺點(diǎn)的發(fā)生。

在這種DNA突變、受損、錯(cuò)配的情況下，就會(huì)極易引發(fā)一些遺傳性疾病、惡性腫瘤甚至由于抑癌基因的突變，導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化、惡變，形成癌癥。

奇怪的是，即便是在這種內(nèi)外的干擾下，我們?nèi)梭w內(nèi)的基因并沒(méi)有演變成一堆“亂碼”，也并沒(méi)有瓦解我們體內(nèi)的遺傳物質(zhì)，這主要是因?yàn)槲覀凅w內(nèi)有一群蛋白質(zhì)專(zhuān)門(mén)負(fù)責(zé)看管DNA，它們持續(xù)不斷地校對(duì)基因組，發(fā)現(xiàn)損傷就會(huì)立即修復(fù)，從而維持生命體相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)。這就是本次獲得諾貝爾獎(jiǎng)的項(xiàng)目主角——“DNA修復(fù)系統(tǒng)”。

DNA修復(fù)系統(tǒng)如何運(yùn)作？

2015年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的獲得者，分別發(fā)現(xiàn)了三種不同的DNA損傷的修復(fù)路徑：堿基切除修復(fù)、核苷酸切除修復(fù)、錯(cuò)配修復(fù)。

在20世紀(jì)70年代早期，科學(xué)家們認(rèn)為DNA是一種非常穩(wěn)定的分子，但托馬斯·林道爾卻發(fā)現(xiàn)，DNA會(huì)以一定的速率發(fā)生衰變——按此速率，地球上的生物甚至都不該存在并發(fā)展下來(lái)的。這讓他揭示了一種分子機(jī)制——堿基切除修復(fù)——該機(jī)制不斷地抵消了DNA的崩潰。

阿奇茲·?？ɡL制出了核苷酸切除修復(fù)機(jī)制，細(xì)胞利用切除修復(fù)機(jī)制來(lái)修復(fù)UV造成的DNA損傷。天生缺失這種機(jī)制的人暴露在太陽(yáng)光下，可導(dǎo)致皮膚癌的發(fā)生。細(xì)胞還可利用此機(jī)制修復(fù)致突變物或其他物質(zhì)引起的DNA損傷。

保羅·莫德里奇證明了細(xì)胞在有絲分裂時(shí)如何去修復(fù)錯(cuò)誤的DNA，這種機(jī)制就是錯(cuò)配修復(fù)。錯(cuò)配修復(fù)機(jī)制使DNA復(fù)制出錯(cuò)幾率下降了一千倍。如果先天缺失錯(cuò)配修復(fù)機(jī)制可導(dǎo)致癌癥的發(fā)生，例如遺傳性結(jié)腸癌的發(fā)生。

他們的研究成果為我們了解活體細(xì)胞是如何工作提供了基本的認(rèn)識(shí)，并有助于很多實(shí)際應(yīng)用，陸續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，生命體的衰老、癌癥和許多重大疾病都和基因組的不穩(wěn)定有關(guān)。深入研究DNA的損傷和修復(fù)機(jī)理對(duì)了解相關(guān)疾病的起源、降低某些遺傳病的發(fā)病率、降低DNA的損傷和突變至關(guān)重要。例如新癌癥療法的開(kāi)發(fā)。

DNA修復(fù)系統(tǒng)的缺失有哪些危害？

1991年，李國(guó)民師從保羅?莫德里奇做博士后研究，幫助發(fā)現(xiàn)了DNA的錯(cuò)配修復(fù)機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，遺傳性直腸癌與DNA錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)的缺失密切相關(guān)。由于承擔(dān)排便功能，直腸組織的細(xì)胞不斷脫落而需要經(jīng)常更新，所以直腸組織的細(xì)胞經(jīng)常處于分裂、增殖狀態(tài)，如果其細(xì)胞中的DNA錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)缺失，DNA復(fù)制錯(cuò)誤就因不能被修復(fù)而大量累積，最終會(huì)導(dǎo)致直腸癌的發(fā)生。

此外，有研究表明，抽煙會(huì)修飾、影響細(xì)胞中的DNA，也會(huì)影響DNA修復(fù)系統(tǒng)的蛋白質(zhì)，從而抑制多種DNA修復(fù)，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。甚至還有研究表明，DNA修復(fù)系統(tǒng)的缺失還會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病，例如老年癡呆、衰老等。這些事實(shí)都不斷提醒著科學(xué)界和諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)關(guān)于DNA修復(fù)系統(tǒng)對(duì)人類(lèi)健康的重要性。