新藥研發(fā)投入前輕后重，最后的三期臨床試驗(yàn)投入有時(shí)比整個(gè)前期的投入總和還多。所以有些人提出新藥項(xiàng)目應(yīng)該盡量在沒(méi)有投入很多時(shí)及時(shí)停止，以避免后面越走越重。這個(gè)看法現(xiàn)在幾乎代表主流意見(jiàn)，有些企業(yè)已經(jīng)采用具體措施鼓勵(lì)及時(shí)停止前景不佳的項(xiàng)目，比如諾華的勇氣獎(jiǎng)。

但是新藥項(xiàng)目多數(shù)以失敗告終，即使三期臨床也有>50%的失敗率，所以多數(shù)情況下終止一個(gè)項(xiàng)目比繼續(xù)這個(gè)項(xiàng)目更有可能是正確的決定。實(shí)際工作中因?yàn)檫@些失敗損失慘重，所以多數(shù)企業(yè)都會(huì)反思如何從中總結(jié)一些經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。一個(gè)最重要的問(wèn)題是在三期之前是否已有足夠的信號(hào)顯示項(xiàng)目應(yīng)該停止。這類總結(jié)做的準(zhǔn)確可以得到有益的經(jīng)驗(yàn)，但和錯(cuò)誤解讀療效、安全性信號(hào)一樣這類反思也不可避免地受到人們思維誤區(qū)的影響。

毫無(wú)疑問(wèn)，正如我們上一期講到的有些項(xiàng)目沒(méi)有經(jīng)過(guò)足夠的去風(fēng)險(xiǎn)，也有很多項(xiàng)目在原地轉(zhuǎn)圈很多年沒(méi)有實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，這樣的項(xiàng)目需要及時(shí)終止。但是如何準(zhǔn)確地把這些冒進(jìn)或僵尸項(xiàng)目和暫時(shí)遇到挫折的顛覆性項(xiàng)目區(qū)分開(kāi)正是新藥研發(fā)的核心工作之一。如果仔細(xì)找沒(méi)有哪個(gè)項(xiàng)目在漫長(zhǎng)的開(kāi)發(fā)過(guò)程中沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)幾次項(xiàng)目終止信號(hào)。如果每次出現(xiàn)這樣信號(hào)就輕易結(jié)束一個(gè)項(xiàng)目，那么世上將從此沒(méi)有新藥產(chǎn)生。即使腫瘤免疫療法這樣顛覆性的技術(shù)平臺(tái)（不僅是一個(gè)藥物、一個(gè)適應(yīng)癥，而是多種不同藥物針對(duì)幾乎所有腫瘤）就在10年前還被自然雜志發(fā)表的一篇文章評(píng)為制藥領(lǐng)域第一大忽悠。任何首創(chuàng)藥物的開(kāi)發(fā)過(guò)程都有類似臥薪嘗膽的經(jīng)歷。

事實(shí)上對(duì)于真正的創(chuàng)新項(xiàng)目停止信號(hào)遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于前進(jìn)信號(hào)，否則這些項(xiàng)目早就有人做了。新藥項(xiàng)目和新技術(shù)的起伏周期類似，開(kāi)始的時(shí)候總是彩霞滿天，但很快負(fù)面數(shù)據(jù)會(huì)出現(xiàn)，這個(gè)時(shí)候終止任何一個(gè)項(xiàng)目都易如反掌。這大概是趨均數(shù)回歸在起作用。一個(gè)項(xiàng)目開(kāi)始時(shí)數(shù)據(jù)很少，但同樣是缺少數(shù)據(jù)那些向積極方向遠(yuǎn)離均數(shù)項(xiàng)目比那些僅有數(shù)據(jù)都是負(fù)面的項(xiàng)目更吸引人，雖然二者成功率是一樣的。但隨著數(shù)據(jù)的積累這些項(xiàng)目一般會(huì)向均數(shù)回歸，不同的是開(kāi)始數(shù)據(jù)吸引人的那些項(xiàng)目競(jìng)爭(zhēng)會(huì)激烈很多。

隨著數(shù)據(jù)的積累，不管開(kāi)始時(shí)前程似錦還是平庸無(wú)奇的項(xiàng)目都得開(kāi)始面對(duì)現(xiàn)實(shí)。新藥研發(fā)的現(xiàn)實(shí)是在滿天烏云中尋找那僅有的一絲陽(yáng)光。有些時(shí)候去留很容易決定，比如Kras是個(gè)很誘人的靶點(diǎn)但沒(méi)有任何小分子藥物能和其底物GTP有效競(jìng)爭(zhēng)，所以根本無(wú)法繼續(xù)進(jìn)行。但是更多項(xiàng)目的進(jìn)退平衡更加復(fù)雜。比如原來(lái)的藥王利普妥按進(jìn)度只能第五個(gè)上市，前面是Roy Vagelos領(lǐng)導(dǎo)下的默沙東這樣等巨無(wú)霸。百憂解由于機(jī)理新穎在當(dāng)時(shí)的動(dòng)物模型沒(méi)有顯著療效，第一個(gè)二期臨床因?yàn)橘Y金限制沒(méi)有足夠病人而失敗。所以盡早結(jié)束成功可能低的項(xiàng)目，即所謂kill the losers策略執(zhí)行起來(lái)并不容易。

鑒于新藥項(xiàng)目、尤其首創(chuàng)項(xiàng)目的高失敗率，一個(gè)項(xiàng)目應(yīng)該有一段類似“刑事豁免權(quán)”時(shí)期，即應(yīng)該在一定投入限制下無(wú)論正負(fù)結(jié)果都拼命向前。團(tuán)隊(duì)的任務(wù)不是考慮繼續(xù)還是停止，而是全力尋找能讓項(xiàng)目成功的路徑?！癒ill the losers”雖然表面上看起來(lái)有道理，但是并沒(méi)有完全反映新藥研發(fā)的復(fù)雜現(xiàn)實(shí)。尋找新藥如同登山，即使走最有可能登頂?shù)穆肪€早晚也得遇到懸崖、缺氧、惡劣天氣等不利因素。返回大本營(yíng)的借口會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于繼續(xù)前進(jìn)的理由，所以鼓勵(lì)終止項(xiàng)目政策很容易過(guò)猶不及。這也是另一個(gè)看似相反的策略，即“pick the winners”也有相當(dāng)市場(chǎng)的原因。

實(shí)際上“pick the winners”和“kill the losers”是同一個(gè)硬幣的兩面。任何一個(gè)成功的項(xiàng)目都需要忍受一段被高度質(zhì)疑的階段，但是看準(zhǔn)的項(xiàng)目都應(yīng)該給予足夠的機(jī)會(huì)證明自己。所謂疑人不用，用人不疑。反過(guò)來(lái)，需要揮淚斬馬謖的時(shí)候也不能心慈手軟。當(dāng)然和任何策略一樣，理論是一方面，真正起決定性作用的是執(zhí)行力和對(duì)新藥研發(fā)的理解程度。新藥研發(fā)項(xiàng)目不是失敗越早越好，鍥而不舍也不是總能帶來(lái)顛覆性藥物。最重要的是決策者的判斷力，但是最罕見(jiàn)的也是決策者的判斷力。